1-  Análisis de la interacción fármaco –huésped en DILI

 

 PI15/01440. Análisis de las propiedades fisico-químicas de los medicamentos sospechosos, factores del huésped y su interacción en el fenotipo de presentación y evolución de la hepatotoxicidad. Instituto de Salud Carlos III. 2016-2018

El daño hepático inducido por fármacos (DILI) es un problema de salud pública, constituyendo una importante causa de retirada de fármacos del mercado. Los mecanismos por los que se produce DILI son complejos y poco conocidos. Entre los determinantes de su aparición, los mejor estudiados han sido los factores genéticos, sin embargo, su valor predictivo es bajo, debido a la existencia de otros múltiples factores que pueden condicionar la susceptibilidad al daño. Pretendemos dilucidar en una amplia población de pacientes DILI la influencia de las propiedades físicoquímicas de los fármacos responsables (liposolubilidad, dosis, formación de metabolitos reactivos, daño mitocondrial) en la expresión fenotípica, gravedad y evolución del DILI idiosincrásico, así como su interacción con los factores del huésped (edad, sexo, factores genéticos, epigenéticos, enfermedades subyacentes, comedicación). Se incluirán 1100 casos DILI, pertenecientes al Registro Español de Hepatotoxicidad. Se evaluaran los factores del huésped y se caracterizarán las propiedades químicas de los fármacos responsables y la influencia de ambos sobre la expresión fenotípica y evolución del episodio de DILI. Se utilizará redes de interacción fármaco-proteína y métricas de similitud para llevar a cabo estudios comparativos entre estructuras farmacológicas, fármacos-dianas proteicas y su actividad biológica según el potencial hepatotóxico de los mismos para identificar aquellas interacciones fármaco-proteína que pudieran estar presentes en el desarrollo de un episodio de DILI. Este estudio se realizara por un equipo multidisciplinar, integrando herramientas bioinformáticas desde el enfoque de la medicina de sistemas. La caracterización
de estos factores en el desarrollo y expresión de DILI permitirá abrir nuevas hipótesis mecanísticas, establecer perfiles de riesgo individual de hepatotoxicidad y en última instancia proporcionará información para el desarrollo de medicamentos más seguros.

Colaboraciones: Dr A Suzuki , Duke University, Durham, North Caroline; NCTR National Center for Toxicological Research ; N Kaplowitz, University of Southern California

 

2- Factores genéticos, respuesta inmune y OMICAS

 

FIS PI16/01748, Análisis de la respuesta inmunitaria adaptiva y los receptores implicados en el "immune check point" en el desarrollo y gravedad de la hepatotoxicidad. Influencia de la microbiota intestinal. Instituto de Salud Carlos III.  2017-2019.

Los estudios amplios del genoma en pacientes con hepatotoxicidad han identificado sistematicamente a distintos alelos HLAclase I y clase II como factores de riesgo del desarrollo del dano. Estos hallazgos ponen de manifiesto el papel crucial que juega el sistema inmunitario adaptativo en esta patologia. En este proyecto incluiremos 40 pacientes con dano hepatico idiosincrasico inducido por farmacos (iDILI), 40 pacientes con hepatitis agudas de otra etiologia y 40 controles, en los que se estudiaran los cambios de la respuesta inmunitaria adaptativa al inicio del episodio, durante su evolucion y a la resolucion. Para ello realizaremos un analisis combinado de poblaciones linfocitarias por citometria de flujo y de sus correspondientes citocinas usando la tecnica de Luminex xMAP para la determinacion de los perfiles de inflamacion predominantes. Ademas planteamos analizar la contribucion de reguladores inmunitarios `checkpoints' (los receptores CD28, CTLA-4, PD-1 y ICOS) en la perdida de la tolerancia inmunologica en iDILI. Existe una evidencia creciente del papel de la microbiota intestinal en la modulacion de la inmunidad y del metabolismo hepatico. Por ello analizaremos la influencia de la diversidad de la microbiota mediante pirosecuenciacion, la permeabildad intestinal y la traslocacion bacteriana en la susceptibilidad a desarrollar iDILI y su modulacion de los receptores reguladores del immune checkpoint en su presentacion y gravedad. El estudio integrado de factores ambientales (microbiota) y respuesta inmunitaria en iDILI es una aproximacion muy novedosa que no ha sido abordada previamente y que ademas de ayudarnos a profundizar en el conocimiento mecanistico de esta patologia, facilitara la identificacion de potenciales biomarcadores diagnosticos y pronosticos asi como potenciales estrategias terapeuticas.

 

 PI-0274-2016, Identificación de Biomarcadores Diagnósticos y Pronósticos en Hepatotoxicidad. Estudio Comparativo Con Controles Sanos y Hepatitis Aguda de Diferente Etiología. Servicio Andaluz de Salud. 2017-2019.

En la actualidad, numerosos episodios de hepatitis aguda e incluso de fallo hepático fulminante (25-40%) quedan sin diagnóstico (Fujiwara, Yokosuka et al. 2015). Muchos de estos episodios son debidos a hepatopatías agudas y crónicas como la hepatitis autoinmune, la enfermedad hepática grasa no alcohólica y la hepatitis inducida por fármacos, que carecen de biomarcadores serológicos o plasmáticos específicos, siendo el diagnóstico de estas entidades un verdadero desafío.
El objetivo de nuestro estudio es la búsqueda de biomarcadores específicos que nos ayuden a un diagnóstico precoz y de precisión. Para ello queremos analizar, en pacientes con hepatitis aguda de diferentes etiologías y en controles sanos, un panel de biomarcadores mecanísticos de daño hepático, microRNA-122, high mobility group box-1 (HMGB1), keratina-18 (K18, ambas caspase-cleaved y fulllength), y glutamato dehydrogenasa (GLDH), Adicionalmente realizaremos metabolómica en sangre y orina para la búsqueda de nuevos biomarcadores. La comparación de estos grupos nos permitirá ver diferencias en las variables analizadas en las distintas etiologías de hepatitis y también en controles, lo que supone un punto crucial para el diagnóstico en estas entidades, especialmente en el daño hepático inducido por fármacos (DILI). La identificación de biomarcadores diagnósticos en DILI, además de facilitar la retirada precoz del fármaco, evitar reexposiciones y ayudar a la toma de medidas reguladoras, pueden ser usados también para la vigilancia de la toxicidad hepática farmacológica durante el desarrollo de los fármacos.

 

IMI Project. SAFE-T Safer and faster Evidence Based Translation. Biomarcadores en DILI
Colaboraciones: IIS Leon; Gonzalez Gallego J, Servicio Inmunologia HU Virgen de las Nieves, Granada Dr Ruiz-Cabello; G Aithal, University of Nottingham; IAHG

 

3- Establecimiento causalidad

Desarrollo de una nueva escala de causalidad: NEW CAM  Grant AASLD
Colaboración:
miembros DILIN RJ Fontana, P Hayasi, E Borjsson, G Aithal, J Hoofnagle

 

Convenios empresa VLV Bio; Schwabe GmbH and Co. KG,  
Agencia Española del Medicamento AEMPS,
iSAEC International SAE Consortium

 

4- Esteatohepatitis no alcohólica (NAFLD-NASH)

PI-0285-2016, Valoración de la utilidad de la determinación de micrornas de los exosomas de origen hepático, analisis del perfil inmunitario adaptativo y de la microbiota intestinal en el diagnóstico de hepatotoxicidad idiosincrásica. Servicio Andaluz de Salud. 2017-2019.

La ausencia de métodos diagnósticos y biomarcadores junto a los límites que presentan las escalas de causalidad en el diagnóstico de hepatotoxicidad idiosincrásica hacen que el diagnóstico se base en la exclusión de causas alternativas de enfermedad hepática. Esto hace que el diagnóstico diferencial entre esta entidad y la esteatohepatitis no alcohólica sea en ocasiones sumamente difícil ya que la toma de fármacos está muy extendida entre la población general y la prevalencia de síndrome metabólico causante de hígado graso en los países desarrollados está en aumento, por lo que pueden superponerse ambos procesos; además, no se conoce con exactitud en qué medida la presencia de síndrome metabólico con o sin enfermedad grasa hepática no alcohólica puede aumentar el riesgo o influir en el pronóstico y la evolución de un episodio de hepatotoxicidad, ya que ambas entidades comparten mecanismos patogénicos, características clínicas e histológicas. Todo ello hace necesaria la realización estudios que permitan elaborar métodos que incluyan biomarcadores inmunológicos, genéticos y epigenéticos. El estudio de los microRNA contenidos en los exosomas de procedencia hepática podría aportar información etiológica, patogénica y pronóstica sobre la enfermedad hepática grasa y la de origen tóxico. Por otro lado, dada la importancia de la interacción entre los factores ambientales (microbiota intestinal) y los inmunológicos en la patogenia de la hepatotoxicidad y en la esteatohepatitis no alcohólica, su estudio puede
aportar luz en el conocimiento mecanístico, pronóstico y en la búsqueda de marcadores. Todo ello puede llevar a la identificación de biomarcadores diagnósticos y pronósticos que permitan el diagnóstico diferencial entre ambas entidades y la búsqueda y aplicación de nuevas terapias.

 

 

 Colaboración FLIP Fatty Liver Inhibition of  Progression (IMI Project)

 

 Base de datos nacional HEPAMET
 

 

 Participación en EECC evaluacion nuevas terapias

 

 
 

 

 
 

 

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