Actualmente, tenemos 3 nuevos proyectos en marcha:

 Estudio de la influencia de los polimorfismos funcionales de los  genes de transportadores hepáticos de fármacos: ABCB4 (MDR3), ABCB11 (BSEP), ABCC2 (MPR2), ABCB1 (MDR1) y del SLCO1B1 (OATP1B1)  en el riesgo para desarrollar hepatotoxicidad idiosincrasica y su expresión clínica.

Una disminución en la expresión de los transportadores hepáticos canaliculares  podría contribuir a la exposición del hepatocito a concentraciones elevadas del metabolito reactivo. Polimorfismos genéticos de transportadores dependientes de ATP : ABCB1 (MDR1) y ABCB4 (MDR3), la bomba exportadora de sales biliares (BSEP, ABCB11), y ABCC2 (MPR2), así como del gen que codifica para el transportador OATP1B1 (SLCO1B1), transportadores de la membrana basolateral del hepatocito, que condicionan un cambio en la función y expresión de dichos transportadores, podrían actuar como un factor general de susceptibilidad al desarrollo de hepatotoxicidad y determinar la expresión de la lesión hepática. M&M: Se genotiparan los polimorfismos de ABCB1 (1236C>T, 3435C>T, 2677G>T/A), ABCB11 (1331T>C (V444A)); ABCB4 (3826 A>G) y ABCC2 (4581G>A(C1515Y) , -24 C>T, 4544G>A, 1249G>A (Val417le), -1774delG, 1234A>G, 3972C>T) y del SLCO1B1 (521T>C) en 250 muestras de ADN de pacientes con hepatotoxicidad, pertenecientes al Registro Nacional de Hepatotoxicidad (Andrade et al., Gastroenterology 2005) con una causalidad definida o probable ( escala CIOMS). El grupo control seran 250 sujetos Caucásicos emparejados por edad, sexo y tipo de fármaco al que habían sido expuestos. El genotipado se realizará preferentemente mediante un ensayo de discriminación alélicas con sondas Taqman, Técnica de FRET bajo plataforma Light-cycler, secuenciación convencional, o RFLPs. con enzimas de restricción. Se calcula una potencia del estudio para detectar el efecto de las diferentes variantes alelicas con una OR=2 que oscila entre 89% a 97% según la frequencia alélica de los diferentes polimorfismos en la población general.

Role of the genetic variability of drug-transporter genes ABCB4, ABCB11, ABCC2, ABCB1 AND SLCO1B1 in the susceptibility to develop drug-induced idiosyncratic liver injury and its clinical expression.

 

Estudio de la asociación de marcadores situados en la región HLA con la susceptibilidad a desarrollar hepatotoxicidad.

El complejo de histocompatibilidad clase II (MHCII) es esencial en la presentación de neoepitopos generados. El estudio del polimorfismo de la molécula MHC, como factor genético de predisposición al desarrollo de hepatotoxicidad idiosincrásica (DILI) es esencial. MHC se localiza en el brazo corto del cromosoma 6. Comprende 150 genes, muchos de los cuales se han relacionado con enfermedades autoinmunes e inflamatorias. Un estudio previo (FIS 01-1088, Hepatology 2004) proporcionó la primera evidencia de  asociación entre los alelos  HLA-DRB1*15  –DQB1*06 y la expresión bioquímica de DILI en forma colestásica/mixta. Recientemente otras reacciones adversas graves se han relacionado con alelos HLA: DILI por flucloxacilina y HLA-B*5701,Reacciones Hipersensiblidad por abacavir y HLA-B*5701. Pretendemos realizar un estudio amplio de la zona del cromosoma 6 (clase II y III) ,donde estos antígenos se encuentran agrupados en haplotipos junto con otros genes, para poder establecer una asociación real con DILI. M&M: 1. Tipaje de alta resolución HLA-DQ/DR y HLA-B mediante secuenciación de las muestras de pacientes con hepatotoxicidad (250) recogidas del Registro Español de Hepatopatias (Gastroenterology 2005) y 250 controles; 2. Mapeo y estudio de marcadores genéticos ,mediante polimorfismo de microsatélites (D6S1014, D6S273, MICA y MIB), que cubran desde la zona centromérica HLA-DQ/DR hasta la zona telomérica HLA-B abarcando la clase III , para establecer si la susceptibilidad es dependiente de un solo locus o si algún otro locus o loci genéticos pueden colaborar.3.Establecer relación genotipo/fenotipo: haplotipos encontrados vs patrones clínicos de presentación del DILI. Investigation of associations between MHC alleles and the susceptibility to develop drug-induced liver injury.

 

Influencia de Factores genéticos del Metabolismo, defensa celular,  transportadores hepáticos y del sistema inmune en el desarrollo de la toxicidad hepática por antituberculosos. Correlación con las características fenotípicas.

La presentación clínica de la hepatotoxicidad (HTX) asociada a antituberculosos (antiTBC) varía desde formas asintomáticas (respuesta adaptativa) hasta hepatitis fulminante. Se desconocen aún los factores de riesgo que determinan la susceptibilidad al desarrollo de HTX pero se cree que son el resultado de la interacción entre el potencial tóxico de los fármacos y factores genéticos y ambientales. Variaciones genéticas en el citocromo P4502E1, N-acetil-transferasa 2(NAT2), glutation-S-transferasa (GST), superóxido dismutasa (SOD2), transportadores hepatocelulares (MDR1, MDR2, BSEP),  y antígenos de histocompatibilidad (HLA) podrían contribuir y aun no han sido establecidos. Se genotiparan los polimorfismos de ABCB1 (1236C>T,3435C>T,2677G>T/A), ABCB11 (1331T>C (V444A)) y ABCC2 (4581G>A(C1515Y), -24C>T,4544G>A,1249G>A (Val417le), -1774delG, 1234A>G, 3972C>T) , CYP2E1 (*1A, *5, *6, *1D), NAT2 (*4*5*6*7*), genotipo nulo GSTM1, GSTT1, SOD2 Val16Ala y tipaje de alta resolución HLA-DQ/DR y HLA A-B mediante secuenciación de las muestras de pacientes con HTX en aproximadamente 60 muestras de ADN de pacientes con HTX inducida por antiTBC, seleccionados en el estudio de Incidencia de HTX asociada a antiTBC (EC07/90910). El grupo control estará constituido por 200 sujetos con los mismos factores de riesgo que no han desarrollado HTX. El genotipado se realizará preferentemente mediante un ensayo de discriminación alélicas con sondas Taqman o bien mediante técnica de FRET bajo plataforma Light-cycler, secuenciación convencional, o RFLPs con enzimas de restricción. Se calcula una potencia del estudio para detectar el efecto de las diferentes variantes alélica con una OR=2 que oscila entre 89% a 97% según la frecuencia alélica de los diferentes polimorfismos en la población general.

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