¿Cómo colaborar?
Posibilidades de colaboración con el Grupo de Estudio de Hepatopatias asociadas a medicamentos:
· Enviar cualquier caso de sospecha de toxicidad hepática recogiendo la información en el protocolo de recogida de datos y las muestras de sangre según protocolo previo consentimiento del paciente (todo estos documentos se pueden descargar de la web www.spanishdili.uma.es)
· Participar activamente en los nuevos proyectos que tenemos en marcha (ir a como colaborar/nuevos proyectos)
· Si dispones de una hipótesis de trabajo o quieres realizar un análisis de un grupo farmacológico específico, se redacta una propuesta de colaboración de una página, estableciendo razón de ser del estudio, hipótesis, objetivos y metodología a seguir. Te facilitamos la información necesaria y lideras el tema.
Estudios genéticos en pacientes antituberculosos.
Pacientes que reciben tratamiento TBC y toleran (controles) o desarrollan daño hepático (casos). Rellenar protocolo y recogida de una muestra de sangre. Puede ser estudio retrospectivo. Importante cumplimentar protocolo para caracterizar bien el caso o control.
Estudios para biomarcadores: Necesita ser paciente en seguimiento prospectivo. Recogida seríada de muestras (lo ideal no tiene porque ser lo mejor, hay que adaptarlo a las exigencias clínicas).
- en pacientes que reciben tratamiento TBC (Descarga aquí el Esquema de seguimiento de pacientes con TBC y el calendario de extracción de muestras en sujetos con TBC)
- en pacientes con hepatotoxicidad por fármaco ingresados (descarga aquí el calendario de extracción de muestras en pacientes DILI ingresados por cualquier otro fármaco)
Propuesta de Estudio de metabolomica-proteomica (descargar el PDF aquí)
Recogida de muestras de sangre para el Protocolo de Estudio de Hepatopatias Asociadas a Medicamentos (descargar el PDF aquí)
Control de calidad de extraccion de sangre (descargar el PDF aquí)
Estudio de la hepatopatía tóxico-medicamentosa
Objetivos:
- Ofrecer un soporte válido y uniforme de registro de hepatitis idiopáticas, recoger información sobre exposición a fármacos u otros agentes etiológicos para así incrementar el diagnóstico y las garantías de certeza de las sospechas de hepatotoxicidad.
- Permitir la caracterización clínica y patogénica de las hepatitis tóxicas que ayude a resolver posibles dudas diagnósticas y sirva de apoyo al clínico en el consejo terapéutico.
- Mantener un foro abierto en la red de discusión y consulta terapéutica en la materia.
- Actualizar periódicamente la información que se registra en la página para facilitar figuras de incidencia relativas, fármacos mas frecuentemente implicados, perfil de gravedad de las reacciones, tipo de daño y posibles mecanismos causales de lesión.
- Generar posibles señales de alerta e identificación de factores de riesgo para el desarrollo de hepatotoxicidad.
- Profundizar en el conocimiento de los mecanismos patogénicos que condicionan la inusual aparición de hepatotoxicidad en un paciente determinado y contribuir al desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas más seguras.
Diseño: Estudio seguimiento prospectivo de pacientes con hepatopatía de naturaleza medicamentosa identificados en los diferentes centros clínicos colaboradores.
Criterios de Inclusión: Aquellos pacientes que a juicio del médico responsable en las diferentes Unidades de Hepatología de diferentes Comunidades Autónomas presenten una sospecha de hepatopatía asociada a la ingesta de medicamentos, productos de herboristería, drogas o tóxicos.
Todos los casos serán notificados mediante un protocolo estructurado y revisado por los coordinadores del Registro. Este protocolo se usa para recoger información de los pacientes a cerca de sus características demográficas, historia médica actual y pasada, enfermedades concurrentes y exposición a otros fármacos. El formulario incluye una investigación sobre el uso de fármacos consumidos por el paciente en los tres meses previos a la hospitalización o consulta y además sobre el posible uso de otro tipo de remedios terapéuticos como las plantas medicinales. Para cada medicamento se recoge información de la fecha de inicio y final del uso, la dosis y la indicación, a través del propio paciente o sus familiares.
En todos los casos los datos clínicos y biológicos se revisarán cuidadosamente, así como los datos anatomo-patológicos de la biopsia hepática en aquellos pacientes en los que se disponga de ella.
Para descartar posibles causas alternativas, en todos los pacientes se obtiene una historia clínica detallada en lo que respecta a antecedentes de patología biliar o hepática, así como información sobre factores de riesgo asociados a enfermedad hepática como adicción a drogas, consumo de alcohol, antecedentes de transfusión de hemoderivados o cirugía en los 6 meses previos al episodio que motiva su inclusión en el Registro. Los marcadores serológicos de hepatitis aguda viral se determinan en todos los pacientes previamente al diagnostico de hepatotoxicidad así como la ceruloplasmina sérica y la bateria de autoanticuerpos relacionados con patologías hepáticas de origen autoinmune. Por otro lado se realiza una ecografía hepatobiliar previa al diagnóstico de hepatotoxicidad en todos los casos. Se hará constar la duración del consumo del fármaco en cuestión, el momento de inicio de los síntomas y todos los datos clínicos con especial interés en aquellos relacionados con hipersensibilidad.
El patrón de daño hepático (Calculadora) y la relación cronológica entre el fármaco y el inicio del mismo se define de acuerdo a los criterios de la Reunión de Consenso Internacional de daño hepático inducido por fármacos (Benichou C, J Hepatol 1990)
El diagnóstico de hepatotoxicidad será primero evaluado por los médicos a cargo de los pacientes y posteriormente por tres expertos previamente a la inclusión del paciente en el Registro. Los criterios de evaluación incluyen una secuencia temporal adecuada desde la administración del fármaco hasta el inicio de los síntomas, un curso clínico no coincidente con los efectos de otra enfermedad concomitante, otro fármaco u otra terapia no farmacológica; la mejoría con la retirada del fármaco y la existencia de casos previos de hepatotoxicidad a ese fármaco.
Se incluirán aquellos casos de hepatotoxicidad que cumplan los criterios clínicos y además cuya evaluación de causalidad al fármaco(s) haya sido estimada como posible, probable o definida por la escala de CIOMS.
Establecimiento de causalidad
La imputabilidad de un fármaco en la producción de un daño hepático se evaluará aplicando la escala de CIOMS (Lucena et al, Hepatology 2001).(Calculadora escala CIOMS). Esta escala contiene una serie de cuestiones preseleccionadas que son puntuadas según la información disponible. La puntuación total es trasladada a una de las siguientes categorías de sospecha: definida o altamente probable, probable, posible, improbable y excluída.
VARIABLES DEL ESTUDIO
Duración del daño hepático: Daño agudo definido como alteración de la bioquímica hepática secundariamente al consumo del fármaco durante un periodo inferior a 3 meses en el daño hepatocelular y 6 meses en el daño colestásico/mixto y el daño crónico definido como la alteración de la misma durante un periodo superior a 3 y 6 meses en el daño hepatocelular y colestásico/mixto, respectivamente. Los resultados de un estudio de historia natural realizado en una cohorte de pacientes con toxicidad hepática incluidos en el Registro Español sugieren que esta definición debe ser usada para el daño hepático de resolución prolongada pero para definir el daño crónico se debería establecer un nuevo punto de corte que se prolongaría hasta 1 año tras la interrupción del tratamiento, y que sería independiente del patrón de lesión (Borraz et al., Hepatology 2010, 457A).
Tipo de daño hepatotóxico: Este será definido como hepatocelular, colestásico o mixto dependiendo de los valores del cociente entre el valor de la alanino aminotransferasa (ALT) sérica y la fosfatasa alcalina (FA) (Benichou, J Hepatol 1990), expresadas en múltiplos del límite superior de la normalidad (LSN) y la relación (R) entre ambas ((ALT/ULN) ÷ (FA/ULN)). Un valor de R≥5 se define como daño hepatocelular, R≤2 como colestásico y cuando la proporción R está entre los valores 2 y 5 se habla de daño mixto.
Patogenia de la hepatotoxicidad: Se definirán tres tipos de reacciones hepatotóxicas según el presumible mecanismo de producción (a criterio de los expertos), por mecanismo intrínseco o dosis dependiente y por mecanismo idiosincrásico que a su vez se dividirán en reacciones de idiosincrásica metabólica o por hipersensibilidad en función de la presencia o no de signos clínicos de hipersensibilidad como son rash cutáneo, fiebre, eosinofília (en sangre o biopsia hepática) o linfopenia, artralgia y autoinmunidad positiva. Gravedad de la hepatotoxicidad: La gravedad es un concepto complejo y subjetivo. La clasificación ideal de la gravedad debe basarse en la duración y el grado en que la lesión hepática interfiere con las actividades diarias y forma de vida. Esta información, sin embargo, es difícil de captar y la mayoría de escalas de gravedad se basan en la presencia y número de síntomas, bioquímica hepática o elevaciones de bilirrubina, presencia de signos de insuficiencia hepática, y el resultado final como la recuperación, cronicidad o muerte. En el desarrollo de una base de datos prospectiva de casos, Drug Induced Liver Injury Network (DILIN) estableció un sistema de cinco puntos para la clasificación de la gravedad basado en los síntomas: ictericia, necesidad de hospitalización, signos de insuficiencia hepática, muerte o necesidad de trasplante hepático (Fontana et al., Hepatology 2010). La precisión de este sistema simple requiere validación prospectiva utilizando más medidas objetivas de gravedad de DILI.Los casos de DILI a veces se clasifican como "grave" por medio de lo que se conoce como "Ley de Hy" en nombre de J. Hyman Zimmerman, un líder en la investigación en DILI del siglo 20. Hyman Zimmerman predijo en pacientes con lesión hepatocelular aguda tóxica e ictericia (descartando una causa distinta como el síndrome de Gilbert o la obstrucción biliar aguda), una mortalidad o su marcador subrogado (el trasplante hepático) de un 10 % de promedio, frente a la hepatitis viral aguda en la que la tasa de mortalidad suele ser del 1% o menos. Esta Ley ha sido validada en la cohorte de pacientes del Registro Español (Andrade et al, Gastroenterology 2005). Descarga aquí la escala de clasificación de la gravedad (Aithal et al., Clin. Pharmacol Ther 2011)
Clasificación de los fármacos: Se llevará a cabo según el código ATC o Sistema de Clasificación Anatómica, Terapéutica, Química, donde se clasifican los fármacos organizados según grupos terapéuticos.
Clasificación de las enfermedades asociadas: Las enfermedades asociadas que pueda presentar el paciente serán clasificadas según la lista de códigos ICD-10 –décima edición del International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems- donde se clasifican las enfermedades y una amplia variedad de causas externas de daño y/o enfermedad.
ESQUEMA RECOMENDABLE DE ACTUACIÓN
· Ante un paciente que presente un cuadro compatible con una hepatopatía tóxica se cumplimentara el Protocolo de estudio de hepatopatías asociadas a medicamentos que se remitirá debidamente cumplimentado al Centro coordinador que establecerá la relación de causalidad entre el fármaco sospechoso y el episodio y decidirá su inclusión en el Registro de Hepatopatias asociadas a medicamentos.
· Las unidades clínicas responsables de cada paciente se encargarán de recoger la información clínica, de laboratorio, imagen y seguimiento e interrogarán a los pacientes para registrar el consumo de alcohol, de fármacos y productos de herboristería.
RECOGIDA DE MUESTRAS BIOLOGICAS
Los investigadores de cada centro informarán verbalmente a los pacientes seleccionados para ser incluidos acerca de los objetivos del estudio. Solicitarán su consentimiento, que deberá ser otorgado de forma escrita. En caso que el paciente no consienta, será excluido del estudio y se registrará dicha eventualidad en el cuaderno de recogida de datos. En todas las fases del estudio se respetará lo establecido por la Ley 14/2007, de 3 de Julio de Investigaciones Biomédicas y se mantendrá la confidencialidad de todos los datos de carácter personal (Ley Orgánica 15/1999 de protección de datos de carácter personal), los cuales quedarán anonimizados en la base de datos central, que, además, estará protegida por una contraseña que sólo será conocida por el personal autorizado implicado en el estudio.
GRUPO CONTROL
Es fundamental para posteriormente realizar estudios comparativos. Se necesita recoger sujetos caucasicos enparejados por edad, sexo y tipo de fármaco al que han sido expuestos sin desarrollar hepatotoxicidad.
Criterios de inclusión: Sujetos caucasicos con una análitica hepática normal en el momento de su reclutamiento que han tomado fármacos sin desarrollar hepatotoxicidad. (Protocolo pacientes expuestos a fármacos que no han desarrollado hepatotoxicidad)
El grupol control se identificará entre pacientes que acuden a las consultas hospitalarias de distintas especialidades y que otorgan su consentimiento informado.
Condiciones de Publicación
Los autores que figuraran en cabecera de la publicación resultante se determinaran por el número de pacientes remitidos al Registro ó sus múltiplos para determinar el número de autores que podrían figurar por cada centro. Los resultados del estudio se remitirán a cada centro participante. Los resultados generales se presentaran en Congresos de Hepatologia nacionales AEEH, europeos EASL y el americano de la AASLD así como en los correspondientes Congresos de la Sociedad de Farmacología Clínica.
