1. Descripción de la investigación
El sistema del antígeno leucocitario humano (HLA) es esencial en la presentación antigénica.
Este estudio, avalado por beca FIS 2001/1088, proporcionó la primera evidencia de asociacion entre los alelos HLA-DRB1*15 y –DQB1*06 y la expresión bioquímica del daño en forma colestásica/mixta, sugiriendo que ciertos alelos puedan explicar porqué un determinado fármaco produce una lesión hepática diferente de un individuo a otro (Andrade et al., Hepatology 2004). Los principales genes candidatos para la identificación de sujetos susceptibles son los que intervienen en la bioactivación (citocromo P450), detoxificación y transporte del fármaco/metaboitos en el higado. La distribución de variantes alelicas de CYP2C9/2C19 no fue diferente entre sujetos DILI y controles, lo que sugiere que un CYP normofuncionante es requisito para la formación de metabolitos reactivos (Pachkoria K et al., Br J Pharmacol 2007).Un estudio posterior señala que la mutación nula de GSTT1 y GSTM1 podría desempeñar un papel en la determinación de la susceptibilidad a desarrollar DILI, como un mecanismo que ocurre independientemente del fármaco involucrado y predominantemente en mujeres (Lucena et al., Hepatology, 2008, in press). Asimismo,para valorar la respuesta del sistema inmune innato en pacientes con DILI se han analizado los polimorfismos de los genes promotores de IL 10, IL-4 y TNFα (FIS 04/1579). La presencia del haplotipo bajo productor de IL-10, que sería consistente con una respuesta Th-1 acelerada, se correlaciona con ausencia de eosinofilia periférica e intrahepática y evolución grave o fulminante (Pachkoria et al., J Hepatol, 2008, in press).
2. Líneas en marcha
Influencia del polimorfismo genético de los transportadores hepáticos de fármacos en la susceptibilidad para desarrollar hepatotoxicidad. Se pretende investigar la contribución conjunta de polimorfismos en los genes ABCB4 (3826A>G), ABCB11 (1457T>C), ABCC2 (4581G>A,-24C>T, 4544G>A, 1249G>A, -1774delG, 1234A>G, 3972C>T), ABCB1 (1236C>T, 3435C>T, 2677G>T/A) y SLCO1B1 (-11187G>A, 521T>C, 388A>G, 1463G>A) como marcadores genéticos en la susceptibilidad a desarrollar DILI y determinar si existe relación con el tipo de daño hepático y su evolución clínica. Este proyecto está financiado con una beca SAS 0082/2007
3. Nuevas líneas a desarrollar:
a) Los hallazgos positivos sobre la glutation S-transferasa citosolica nos conducen a examinar la influencia de los polimorfismos funcionales de la enzima mitocondrial manganeso superoxido dimutasa, clave en la depuración de compuestos electrofílicos.
b) Analisis amplio del genoma en casos de DILI por amoxicilina-clavulanico en colaboración con el Serious Adverse Events Consortium que agrupa a las mas importantes multinacionales farmacéuticas.
