El pasado 4 de Octubre de 2011, ha tenido lugar el I Latin American DILI Network meeting, aprovechando el XXIV Congreso de la Sociedad Española de Farmacología Clínica.

Acta de la reunión pre-congreso para la creación de una red Latinoamericana de Hepatotoxicidadad.

Se inicia la reunión en la Biblioteca del Departamento de Farmacología de la Facultad de Medicina de Málaga a las 11h.

 

 

Orden del dia: 

Bienvenida. Prof. María Rosario Cabello. Vicerrectora de Relaciones Internacionales

11.00-18.00 Expandiendo el Registro Español de Hepatotoxicidad a Latinoamérica:

Creación del LATINAMERICAN DILI NETWORK.

Moderadores:

Miguel Bruguera.

Raúl J. Andrade.

Experiencia del Registro Español de Hepatotoxicidad y Aspectos Metodológicos: definiciones, protocolo estructurado de recogida de información, establecimiento de causalidad, controversias Ej. biopsia, y seguimiento.

Ponentes:

Miguel Bruguera. Unidad de Hepatología. H Clinic. Barcelona

Raúl J Andrade. Servicio Gastroenterología y Hepatología. H. U. Virgen de la Victoria. Departamento de Medicina. Facultad de Medicina. Málaga.

M. Isabel Lucena. Servicio de Farmacología Clínica. H. U. Virgen de la Victoria. Departamento de Farmacología. Facultad de Medicina. Málaga.

Miren García-Cortés y Mercedes Robles. Unidad de Hepatología. H. U. Virgen de la Victoria. Facultad de Medicina. Málaga.

Camilla Stephens, Yolanda Borraz, Eugenia Ulzurrun Departamento de Farmacología, Facultad de Medicina. Málaga.

 

14.00 h Almuerzo de Trabajo.

16.00 h Exposición de las actividades y estrategias desarrolladas para expandir el Registro Latinoamericano de Hepatotoxicidad en cada área de influencia así como los resultados previstos a corto y medio plazo, por:

Ponentes:

Fernando Bessone. Unidad de Gastroenterologia. Hospital Provincial del Centenario, Rosario, Argentina.

Aurora Loaeza/David Kershenobich. Departamento de Medicina Experimental. Facultad de Medicina, Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM), Hospital General de Mexico, Mexico City, Mexico

Nelia Hernandez, Henry Cohen. Unidad de Gastroenterologia, Hospital de Clinicas, Montevideo, Uruguay

Maria Isabel Schinoni, Raymundo Paraná. Universidad Federal da Bahia

Médica del Nucleo de Hepatologia Hospital Universitario Prof. Edgard Santos.

Luis Quiñones. Instituto de Farmacología y Toxicología, Universidad de Chile, Santiago, Chile

Milagros Dávalos. Unidad de Gastroenterología/Hepatologia Hospital Rebagliati, Universidad San Martín de Porres, Lima, Peru.

Gisela Romero, Maribel Lizarzabal. Servicio de Gastroenterologia. Hospital Universitario de Maracaibo. Venezuela

Asistentes:

De Latinoamerica: F Bessone, Nelia Hernandez, Milagros Dávalos y Maria Schinoni

De Málaga: M R Cabello, Raúl J Andrade, MI Lucena, C Stephens, M García-Cortes, E Ulzurrun, M Robles, Y Borraz, Alejandra Fernández, A Papineau, Victoria.

Excusan su asistencia: David Kershenobich, Aurora Loaeza, Miguel Bruguera, Raymundo Parana, Maribel Lizarzabal, Gissela Romero y Luis Quiñones.

 


 

La Vicerrectora de relaciones internacionales, Mª Rosario Cabello da la bienvenida a los asistentes expresa que supone una gran oportunidad de realizar una red internacional y realza el esfuerzo y el trabajo del Spanish DILI. Anima a conseguir objetivos y expresa su apoyo con el intento de conseguir subvenciones y financiación.

A continuación toma la palabra el Vicedecano de Ordenación académica, Pablo Lara que excusa la asistencia del Decano y pasa a agradecer la asistencia y desear éxito en la jornada poniendo a disposición de los asistentes la Facultad de Medicina.

A continuación se realiza una ronda de presentación de todos los asistentes.

El Prof. Raúl J Andrade da la bienvenida a todos los asistentes de Latinoamerica y agradece los esfuerzos realizados para asistir a este encuentro fundacional de la Red Latinoamericana de Hepatotoxicidad.. en el que pretendemos transmitir nuestra experiencia en la puesta en marcha del registro español de hepatotoxicidad y conocer la problemática local en cada uno de los centros participantes.

El Prof Andrade comienza la intervención situando el marco internacional en el que nos encontramos dentro del IDILIC y las bases formuladas para la incorporación de Latinoamerica al mismo. Describe la importancia estratégica de establecer redes colaborativas, los objetivos del proyecto y la necesidad de establecer coordinadores locales en cada país.

La Prof Maribel Lucena analiza la cronología de implantación del registro español de hepatotoxicidad, sus logros y limitaciones asi como los principales hitos conseguidos.

Fernando Bessone nos indica que en su centro hay un vínculo entre la hepatología pediátrica y la de adultos. Esto enriquecerá sin duda el registro.

Mª Isabel Schinoni de Brasil comenta que en Brasil no se ve tanta toxicidad por nimesulida quizás por diferencias genéticas.

Fernando Bessone apunta que ha observado muchos casos de DILI por amoxicilina-clavulánico que comienzan como hepatocelular y posteriormente se hacen mixtos. Indica que la grandeza colaborativa de Latinoamérica es ver su genética. Bessone nos pregunta si hemos observado ductopenia con la amoxicilina-clavulánico. No tenemos ningún caso de ductopenia, pero tenemos un caso de cirrosis.

Bessone tiene un caso con rash que produjo ductopenia. Nosotros hemos observado una mayor frecuencia de rash en los casos con una evolución a la cronicidad quizás debido a un probable mecanismo inmunoalérgico que perpetuaría el daño.

Mª Isabel Schinoni tiene dos casos de ductopenia por carbamacepina.

La Dra Mercedes Robles continúa la presentación definiendo el daño hepático, Metodología del proyecto

Definición de hepatotoxicidad por una reunión de expertos reciente del IDILIC:

-ALT ≥ 5xLSN o

-FA ≥ 2xLSN o

-ALT ≥ 3 x LSN junto con bilirrubina total > 2 xLSN

Estos puntos de corte son más altos que los que había previamente debido al aumento creciente de la esteatohepatitis no alcohólica, y del aumento de las exploraciones analíticas de rutina que podrían detectar pequeñas elevaciones de la ALT que, aún siendo como consecuencia de algún fármaco, se resuelven al dejar el fármaco y no tienen mayor importancia. Si cogiéramos todos estos casos como DILI haríamos muchas exploraciones probablemente innecesarias.

El Dr Raúl Andrade aporta que hay otro motivo para definir este punto de corte, y es que existen muchos fenómenos de adaptación que aún sin interrumpir el fármaco consiguen normalizar el perfil hepático como ocurre en ocasiones con los antituberculosos. Así con este punto de corte, no cogemos estos casos de poca gravedad clínica.

Clasificación del daño hepático: R= (ALT/LSN)/(FA/LSN)

Si R ≥5 el daño es hepatocelular, si R ≤ 2 el caso es colestásico, Cuando R está entre 2 y 5 el caso es mixto.

Continua realizando un detallado análisis de los diferentes aspectos incluidos en el protocolo de recogida de datos y describiendo como deben ser cumplimentados así como la relevancia de los datos solicitados.

Mª Isabel Schinoni de Brasil, apunta que sería útil poner la fecha de nacimiento en lugar de la edad para ayudar a identificar al paciente. En su país el comité de ética es muy exigente con la confidencialidad de los datos y por eso señala que la fecha de nacimiento y las iniciales sería apropiado para poder identificar a los pacientes.

Nelia Hernández pregunta por qué entendemos aquí por nº de historia clínica (NHC) y si es lo mismo que nº de registro. Se aclara que el NHC es el nº que tiene cada hospital para identificar a sus pacientes y que nº de registro es el nº que le damos nosotros a cada paciente que introducimos en la base de datos de nuestro Registro.

Milagros Dávalos señala que en su país el sistema de salud es diferente y sugiere indicar el DNI de los pacientes para su correcta identificación y como método para mantener su confidencialidad.

Continúa Mercedes Robles mostrando el protocolo de recogida de datos. Otro dato a recoger muy importante es la etnia.

Milagros Dávalos nos indica la gran variabilidad étnica de su país y el mestizaje entre diferentes razas sin que haya una clasificación oficial para denominarlas lo que dificulta especificar la etnia. Se recomendó especificar de forma lo más exacta posible la etnia.

Nelia Hernández pregunta cuándo hay que considerar resolución del cuadro, con la normalidad absoluta del perfil hepático o sólo cuando éste mejora considerablemente a casi la normalidad. Raúl Andrade apunta que una mejoría muy significativa podríamos considerarla resolución del cuadro.

Milagros Dávalos indica que sería interesante recoger los datos del perímetro abdominal en lugar del IMC, Mercedes Robles señala que tenemos un apartado de Sd metabólico en el que esta información estaría incluida.

Nelia Hernández pregunta que en qué lugar habría que poner si es un episodio de reexposición al mismo fármaco. Raúl Andrade responde que donde pone segundo episodio de DILI.

Posteriormente Yolanda Borraz presenta su estudio de Historia Natural del Daño hepático tóxico en el que se incluyeron 258 pacientes.

Hace la definición clásica de cronicidad: se considera un caso crónico cuando dura más de 6 meses si es colestásico o mixto y si dura más de 3 meses si es hepatocelular.

Se concluye que la mayoría de los casos de DILI se resuelven antes de un año, y los que no lo hacen perduran mucho más en el tiempo independientemente del tipo de daño hepático, con lo que se propone el establecimiento de un nuevo punto de corte en la definición de cronicidad de forma que serían crónicos los casos que perduran más de un año independientemente del patrón del lesión hepática. Este estudio realza la importancia del seguimiento en hepatotoxicidad (lo que se favorece en nuestro sistema de salud, señala Raúl Andrade)

Fernando Bessone apunta cómo la normalización de la FA puede ser muy lenta.

Se aclara la diferencia entre reexposición (al mismo fármaco) y segundo episodio de DILI, cuando éste ocurre con un fármaco distinto al que produjo el episodio inicial.

Se comenta otro estudio de una serie de pacientes con 2º episodio de DILI de nuestro registro y se observa cómo todos los pacientes muestran el mismo tipo de patrón de lesión hepática en el 2º episodio, y más del 40% presentan manifestaciones de autoinmunidad en el 2º episodio de DILI.(Lucena et al. J Hepatol 2011)

Continúa la presentación de Mercedes Robles.

María Schinoni ha observado cómo algunos fármacos producen esteatohepatitis que se resuelve tras su retirada.

Mercedes Robles muestra los datos analíticos que hay que recoger y enfatiza en la importancia de usar las mismas unidades y de señalar los rangos de laboratorio, especialmente en los parámetros analíticos del perfil hepático.

Nelia Hernández señala que la analítica al alta hospitalaria normalmente no ha resuelto las alteraciones del perfil hepático y pregunta si es ésta la analítica que hay que poner del alta o la que se obtenga con la resolución del cuadro. Se señala que en la columna de analítica al alta se recojan los datos de la última analítica que disponga del paciente, y que si más adelante se dispone de más información sobre la evolución del perfil hepático, la iremos introduciendo en la base de datos.

Se da la definición de gravedad clínica según el último consenso IDILIC (ver memoria proyecto que se ha adjuntado).

Mercedes Robles señala cómo recoger la información de pruebas radiológicas (imprescindible, al menos, una ecografía de abdomen), serología viral y autoinmunidad. Una IgM de VHE, o mejor PCR VHE, sería necesaria para descartar hepatitis viral en las zonas de alta prevalencia.

Fernando Bessone señala cómo en su país al hacer IgG de VHE a la población general observaron que la prevalencia de la infección en su zona era mucho más alta de la esperada.

Raúl Andrade indica que ha solicitado en su Hospital que puedan determinar PCR VHE cuando haya sospecha de hepatotoxicidad para descartar hepatitis por VHE. En estos momentos no tenemos batería de pruebas para determinarlo.

María Schinoni indica que ha observado casos de DILI grave por los excipientes de los comprimidos. Pregunta si nosotros no analizamos el herpes virus como posible causa de alteración del perfil hepático. El herpes se solicita a discreción del médico responsable en algunos casos de hepatitis aguda.

Presentación Miren García

Miren García presenta el esquema diagnóstico de hepatotoxicidad, como obtener información sobre el Potencial hepatotóxico de un fármaco (consultar página web www.spanishdili.uma.es)

Características del cuadro que refuerzan el diagnóstico son: rash, dechallenge positivo, reexposición positiva, determinados hallazgos anatomopatológicos, alta puntuación en la escala de CIOMS.

Pero la escala de CIOMS tiene sus limitaciones, da una baja probabilidad cuando la información es escasa o cuando el periodo de latencia es muy largo.

Fernando Bessone comenta que en su serie de casos de DILI por ciproterona se obtiene baja puntuación en el CIOMS debido al periodo de latencia.

Presentación de Camila Stephens

Camila Stephens muestra el consentimiento informado y la importancia de resolver al paciente todas sus dudas.

Muestras a extraer: 1 tubo amarillo y 4 tubos morados (2 de ellos son para el IDILIC), los otros dos hay que centrifugarlos y alicuotarlos antes de una hora desde la extracción. Cada tubo debe tener una etiqueta que aguante la congelación y en cada etiqueta debe poner el nº de historia clínica, las iniciales del paciente, la fecha de extracción y una P (en los del plasma) o una S (en los de suero).

Se enfatiza la importancia de guardar los sueros para hacer metabolómica.

Se comentan las diferencias entre los distintos centros de los distintos países y los medios que cada uno posee para la recogida de muestras.

Presentación Eugenia Ulzurrun

Los trámites para los envíos en los diferentes países son diferentes. Es importante informarse del paso legal que hay que seguir en cada país y cumplimentar una serie de anexos.

Describe las funciones del Comité Organizador de cada País, del Centro Coordinador Español y del Comité Científico, así como la necesidad de realizar teleconferencias.

Se acuerda realizar una publicación en la revista Annals of Hepatology cuyo editor es amigo del Dr F Bessone, y presentar al Grupo Latinoamericano de Hepatotoxicidad objetivos, razón de ser redactando algo similar al trabajo ya publicado en la revista Gastroenterol Hepatol 2011. Los Drs F Bessone y N Hernandez se encargaran de maquetar el manuscrito y circularlo entre los miembros.

 

En la segunda parte de la reunión cada uno de los miembros representantes de Latino América del Sur expuso la situación actual en la que se encontraban y los objetivos cumplidos y desafíos que encuentran.

Comenzó la intervención de Argentina con la exposición del Dr. Fernando Bessone definiendo los objetivos cumplidos en Argentina. Los puntos que se trataron fueron:

1. Organización de una base de datos.

Elaboración de una página web local. Creación de una sección de Hepatotoxicidad (artículos, reportes de casos, agenda de eventos, relevamiento de casos). Se establece el debate sobre la restricción del acceso a dicha página. Se concede una contraseña si el origen de los datos es fiable. Contacto con el ente nacional de farmacovigilancia (ANNAT) para la recepción de cualquier caso de sospecha de hepatotoxicidad que reciban.

2. Implementación del envío de muestras a Málaga.

Se trataron temas como el envío más económico. Se acuerda que Málaga contacte a la Agencia Española de Colaboración Internacional y Desarrollo (AECID) para ver si pudieran facilitarnos una manera eficaz de envió de muestras a España.

A continuación la Dra. Nelia Hernandez hizo una aproximación sobre la epidemiología en Latino América, se revisaron las principales bases de datos Scielo, Lilacs y Pubmed y la carencia en la publicación de datos epidemiológicos de hepatotoxicidad.

Se acuerda realizar una publicación sobre estos aspectos tras realizar un análisis mas detallado de la información presentada que ha sido muy importante y reveladora de las diferencias de hábitos de prescripción.

A continuación intervino la Dra. Milagros Dávalos la cual comenzó hablando sobre el Instituto Nacional de Salud (MINSA) y concretamente sobre la presentación del protocolo al Ministerio. Posteriormente se habló sobre DIGEMID (Dirección Nacional de Medicamentos y Drogas) y sobre el reporte de RAM correspondientes a fármacos, hierbas y similares. Se continuó con la estrategia a utilizar para iniciar la colaboración. Empezando por una coordinación local, por lograr la aceptación por el Instituto Nacional de Salud, involucrando a los centros de forma progresiva, la revisión de la cumplimentación del protocolo de investigación por el investigador local y la recolección de muestras bien por un laboratorio privado o por la Universidad.

Las principales acciones a plantearse (todos)

Solicitud de becas de movilidad para formación e investigación a través de diferentes entidades. AUIP . Convenios a través de entidades bancarias como el Banco de Santander. Fundación Carolina.

Como Presidenta del Congreso de la Asociación Latinoamericana del Estudio del Higado (ALEH) 2112 comento la posibilidad de realizar una reunión o seminario en el contexto del congreso y nos animó a asistir. Málaga pretende estar presente en este importante evento.

Para finalizar la reunión intervino la Dra. María Schinoni de Brasil. Que explico los aspectos que están desarrollando en Brasil, fundamentalmente centrados en el Daño Hepático fulminante y como quieren montar un estudio de recogida de daño hepático tóxico por preparados de herboristería muy frecuente en su país y principalmente responsable de hepatotoxicidad. Los principales productos implicados en hepatotoxicidad en Brasil, son: Germander, Sen, Té verde, Cáscara Sagrada, Kava, kava, Gummifera, Confrei, Unha de gato, Mae Boa, Valeriana y Herbalife.

Continuó con una breve descripción de la epidemiología de la Hepatotoxicidad en Brasil. Destacando la implicación de los principales fármacos involucrados en la insuficiencia hepática aguda como los tuberculostáticos (20%), los fitoterápicos (16%), el paracetamol (16%), el halotano (4%) y el captopril (16%), siendo los principales fitoterápicos (16%) involucrados la Mae Boa, Spinheire maytenus, Chá verde y Santo Daime.

 

Acciones a realizar Brasil

Crear y organizar un Registro para las Reacciones Adversas a Medicamentos y productos de herbolario.

Tratar de llevar el Registro a los centros para trasplante.

Creación de un banco de biopsias.

 

Se da por finalizada la reunión a la 18h.

Raúl J Andrade (Presidente)      Mercedes Robles (Secretario)

 

Seguimiento de los acuerdos adoptados en la Reunión.

Se ha realizado una consulta a la AECID pendiente de respuesta

En relación con las becas de formación:

En base a los convenios suscritos entre la Universidad de Málaga y Universidades de Iberoamérica se ofrece la posibilidad de que los estudiantes de la Universidad de Málaga puedan estudiar un cuatrimestre, ampliable a otro, en Instituciones de Iberoamérica con garantías administrativas y académicas de reconocimiento de los estudios cursados y aprobados en la Universidad de destino.

CONVOCATORIAS DE LA AUIP (Asociación Universitaria Iberoamericana de Posgrado):

PROGRAMA DE BECAS DE MOVILIDAD ENTRE UNIVERSIDADES ANDALUZAS Y LATINOAMERICANAS

En el siguiente enlace de la UMA podéis encontrar información completa para solicitar ayudas.

Son muy competitivas y la persona a venir debe tener un buen currículo académico y profesional. La Universidad de destino (nosotros) os podemos facilitar una propuesta de declaración de interés.

http://www.uma.es/ficha.php?id=94538

Otra opción para estancias en España es con la Fundación Carolina para becas de movilidad en formación: doctorado, máster e investigación.

http://www.fundacioncarolina.es/es-ES/Paginas/index.aspx

 


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